Tyrosinkinaset

Vad är ett tyrosinkinas?

Tyrosinkinas är en specifik grupp av enzymer som funktionellt tilldelas proteinkinaser ur biokemisk synvinkel. Proteinkinaser överför reversibelt (möjlighet till omvänd reaktion) fosfatgrupper till OH-gruppen (hydroxylgruppen) i aminosyran tyrosin. Fosfatgruppen överförs till hydroxylgruppen i tyrosinet i ett annat protein.

Genom denna beskrivna reversibla fosforylering kan tyrosinkinaser avgörande påverka aktiviteten hos proteiner och därför spela en viktig roll i signaltransduktionsvägar. Speciellt terapeutiskt, t ex inom onkologi, används tyrosinkinasernas funktion som ett mål för läkemedel.

Uppgiften och funktionen

Tyrosinkinaser måste först delas in i membranbundna och icke-membranbundna tyrosinkinaser för att förstå hur de fungerar.
Membranbundna tyrosinkinaser kan ha sin egen proteinkinasaktivitet, varvid kinasfunktionen aktiveras som en del av receptorkomplexet på cellmembranet.I annat fall kan membranbundna tyrosinkinaser vara funktionellt kopplade till receptorkomplexet, men kan inte lokaliseras direkt i det. Tyrosinkinaset och receptorn skapar en bindning via vilken en viss signal skickas vidare till kinaset via receptorn.

När det gäller ett icke-membranbundet tyrosinkinas, är detta antingen i cytoplasman eller i kärnan i en cell. Olika exempel på tyrosinkinaser kan nämnas beroende på den strukturella utformningen med tillhörande funktion. Exempel på membranbundna tyrosinkinaser är insulinreceptorn, EGF-receptorn, NGF-receptorn eller PDGF-receptorn. Detta visar att signalkaskaderna med hjälp av tyrosinkinaser är viktiga processer i människokroppen.
Insulinfrisättningen från bukspottkörteln i samband med måltider regleras via insulinreceptorn. EGF-receptorn har specifika bindningsställen för flera ligander, bland vilka EGF eller TNF-alfa är värda att nämna. Som proteinligand tar EGF (epidermal tillväxtfaktor) en enastående roll som en tillväxtfaktor (cellproliferation och differentiering). TNF-alfa, å andra sidan, är en av de mest kraftfulla inflammatoriska markörerna i människokroppen och spelar en viktig diagnostisk roll vid diagnos av inflammation.
PDGF är i sin tur en tillväxtfaktor som frigörs av trombocyter (blodplättar), vilket inducerar sårstängning och enligt aktuell forskning också bidrar till utvecklingen av pulmonell hypertoni.
Exempel på icke-membranbundna tyrosinkinaser är ABL1 och Janus-kinaserna.

I princip fortsätter en signalkaskad med viss information alltid på samma stereotypa sätt när det gäller tyrosinkinas. Först måste en lämplig ligand bindas till en receptor, som vanligtvis ligger på ytan av celler. Denna länk upprättas vanligtvis via en kongruent proteinstruktur av ligand och receptor (lock and key-princip) eller via bindning till vissa kemiska grupper i receptorn (fosfat, sulfatgrupper, etc.). Kopplingen förändrar receptorn proteinstruktur. När det gäller tyrosinkinaser i synnerhet bildar receptom homodimerer (två identiska proteinsubenheter) eller heterodimerer (två olika proteinsubenheter). Denna så kallade dimerisering kan leda till en aktivering av tyrosinkinaser som, såsom redan nämnts ovan, är belägna direkt i receptorn eller på den cytoplasmiska sidan (riktad mot insidan av cellen) i receptorn.

Aktivering kopplar hydroxylgrupperna av tyrosinrester i receptorn med fosfatgrupper (fosforylering). Denna fosforylering skapar igenkänningsställen för intracellulärt lokaliserade proteiner som därefter kan bindas till dem. De gör detta via specifika sekvenser (SH2-domäner). Efter bindning till fosfatgrupperna utlöses mycket komplexa signalkaskader i cellkärnan, vilket i sin tur leder till fosforylering.

Det bör noteras att aktiviteten hos proteiner kan påverkas i båda riktningarna via fosforylering av tyrosinkinaser. Å ena sidan kan dessa aktiveras, men å andra sidan kan de också inaktiveras. Det kan ses att en obalans mellan tyrosinkinasaktiviteten kan leda till en överstimulering av tillväxtfaktorassocierade processer, vilket i slutändan tillåter kroppsceller att multiplicera och differentiera (förlust av cellulärt genetiskt material). Dessa är de klassiska processerna för tumörutveckling.
Defekta regleringsmekanismer för tyrosinkinaser spelar också en avgörande roll i utvecklingen av diabetes mellitus (insulinreceptor), åderförkalkning, pulmonell hypertension, vissa former av leukemi (särskilt CML) eller icke-småcellig lungcancer (NSCLC).

Ta reda på allt om ämnet här: Tumörsjukdomar.

Vad är tyrosinkinasreceptorn?

Tyrosinkinasreceptorn är en membranbaserad receptor, dvs en receptor förankrad i cellmembranet. Strukturellt är detta en receptor med ett transmembrankomplex. Detta innebär att receptorn drar igenom hela cellmembranet och har en extra- och intracellulär sida.
Den specifika liganden binder till receptorn på den extracellulära sidan, alfa-subenheten, medan det katalytiska centrumet för receptorn är beläget på den intracellulära sidan, β-underenheten. Det katalytiska centrumet representerar enzymets aktiva område, där specifika reaktioner äger rum.
Som redan nämnts består strukturen av receptorn vanligtvis av två proteinunderenheter (dimerer).

I fallet med insulinreceptorn, till exempel, binder de två alfa-underenheterna insulinliganden. Efter ligandbindning är fosfatgrupper (så kallad fosforylering) bundna till specifika tyrosinrester (hydroxylgrupper). Detta genererade receptors tyrosinkinasaktivitet. I det följande kan ytterligare substratproteiner (t.ex. enzymer eller cytokiner) inuti cellen aktiveras eller inaktiveras via förnyad fosforylering, vilket påverkar cellproliferation och differentiering.

Vad är en tyrosinkinashämmare?

Så kallade tyrosinkinashämmare (även: tyrosinkinashämmare) är relativt nya läkemedel som kan användas för att specifikt behandla defekt tyrosinkinasaktivitet. De klassificeras som kemoterapeutiska medel och har sitt ursprung i slutet av 1990-talet och början av 2000-talet. De kan klassificeras i olika generationer och används vid behandling av maligna sjukdomar.

Funktionellt kan specifika processer förhindras av obalanserad tyrosinkinasaktivitet. I princip är fyra olika verkningsmekanismer möjliga här. Förutom att konkurrera med ATP är det också möjligt att binda till den fosforylerande enheten i receptorn, till substratet eller allosteriskt utanför det aktiva centrumet. Effekten av tyrosinkinashämmare utlöses genom bindning till EGF-receptorn och den efterföljande hämningen av den enzymatiska aktiviteten hos tyrosinkinaserna.

När det gäller sjukdomshistoria uppnådde upptäckten av den aktiva ingrediensen imatinib som tyrosinkinashämmare en enastående position. Det används specifikt vid kronisk myeloid leukemi (CML), där det undertrycker tyrosinkinasaktiviteten som patologiskt skapas av en kromosomfusion (Philadelphia-kromosom genom fusion av kromosomer 9 och 22).
Flera andra tyrosinkinashämmare har utvecklats under senare år. Den nuvarande andra generationen innehåller cirka tio tyrosinkinashämmare.

Läs mer om ämnet här:

• Riktad kemoterapi med tyrosinkinashämmare
• Kronisk myeloid leukemi.

För vilka indikationer används de?

Tyrosinkinashämmare används för olika maligna sjukdomar. Imatinib används särskilt vid kronisk myeloisk leukemi. Andra möjliga användningsområden är icke-småcellig lungcancer (NSCLC), bröstcancer och koloncancer.

På grund av den mycket selektiva attackmekanismen hos tyrosinkinashämmare tolereras de vanligtvis bättre än konventionella kemoterapeutiska medel. Ändå kan biverkningar också förväntas här i detalj.

Läs mer om: Lungcancer.