Tyrosinkinas

Vad är ett tyrosinkinas?

Tyrosinkinas är en specifik grupp av enzymer som funktionellt tilldelas proteinkinaser ur en biokemisk synvinkel. Proteinkinaser överför reversibelt (möjlighet till omvänd reaktion) fosfatgrupper till OH-gruppen (hydroxylgrupp) av aminosyran tyrosin. Fosfatgruppen överförs till hydroxylgruppen i tyrosinet i ett annat protein.

Genom denna beskrivna reversibla fosforylering kan tyrosinkinaser avgörande påverka proteinens aktivitet och därför spela en viktig roll i signaltransduktionsvägar. Särskilt terapeutiskt, som I onkologi används funktionen av tyrosinkinaser som ett mål för läkemedel.

Uppgiften och funktionen

Tyrosinkinaser måste först delas upp i membranbundna och icke-membranbundna tyrosinkinaser för att förstå hur de fungerar.
Membranbundna tyrosinkinaser kan ha sin egen proteinkinasaktivitet, varvid kinasfunktionen aktiveras som en del av receptorkomplexet på cellmembranet. Annars kan membranbundna tyrosinkinaser funktionellt kopplas till receptorkomplexet, men kan inte lokaliseras direkt i det. Här skapar tyrosinkinaset och receptorn en bindning genom vilken en viss signal överförs till kinaset via receptorn.

I fallet med ett icke-membranbundet tyrosinkinas är detta antingen i cytoplasma eller i en cellkärna. Olika exempel på tyrosinkinaser kan namnges beroende på den strukturella konstruktionen med en tillhörande funktion. Exempel på membranbundna tyrosinkinaser är insulinreceptorn, EGF-receptorn, NGF-receptorn eller PDGF-receptorn. Detta visar att signalen kaskader med hjälp av tyrosinkinaser är viktiga processer i människokroppen.
Insulindelningen från bukspottkörteln i samband med måltider regleras via insulinreceptorn. EGF-receptorn har specifika bindningsställen för flera ligander, bland vilka EGF eller TNF-alfa är värda att nämna. Som proteinligand tar EGF (epidermal tillväxtfaktor) en enastående roll som tillväxtfaktor (cellproliferation och differentiering). TNF-alfa är å andra sidan en av de starkaste inflammationsfrämjande markörerna i människokroppen och spelar en viktig diagnostisk roll vid diagnosen inflammation.
PDGF är i sin tur en tillväxtfaktor som frisätts av trombocyter (blodplättar) som inducerar sårstängning och enligt aktuell forskning bidrar också till utvecklingen av lunghypertoni.
Exempel på icke-membranbundna tyrosinkinaser är ABL1- och Janus-kinaserna.

I princip fortsätter en signalkaskad med viss information alltid på samma stereotypa sätt i fallet med ett tyrosinkinas. Först måste en lämplig ligand binda till en receptor, som vanligtvis är belägen på ytan av celler. Denna länk upprättas vanligtvis via en kongruent proteinstruktur av ligand och receptor (låsnings- och nyckelprincip) eller via bindning till vissa kemiska grupper i receptorn (fosfat, sulfatgrupper, etc.). Kopplingen förändrar receptorns proteinstruktur. När det gäller tyrosinkinaser, i synnerhet, bildar receptorn homodimerer (två identiska proteinsubenheter) eller heterodimerer (två olika proteinsubenheter). Denna så kallade dimerisering kan leda till en aktivering av tyrosinkinaser som, som redan nämnts ovan, är belägna direkt i receptorn eller på den cytoplasmiska sidan (riktad mot insidan av cellen) av receptorn.

Aktivering kopplar hydroxylgrupperna i receptorns tyrosinrester med fosfatgrupper (fosforylering). Denna fosforylering skapar igenkänningsställen för intracellulärt lokaliserade proteiner som därefter kan binda till dem. De gör detta via specifika sekvenser (SH2-domäner). Efter bindning till fosfatgrupperna triggas mycket komplexa signalkaskader i cellkärnan, vilket i sin tur leder till fosforylering.

Det bör noteras att proteinernas aktivitet kan påverkas i båda riktningarna via fosforylering av tyrosinkinaser. Å ena sidan kan dessa aktiveras, å andra sidan kan de också inaktiveras. Det kan ses att en obalans av tyrosinkinasaktiviteten kan leda till en överstimulering av tillväxtfaktorassocierade processer, vilket till slut tillåter kroppsceller att multiplicera och differentiera (förlust av cellulärt genetiskt material). Dessa är de klassiska processerna för tumörutveckling.
Defekta regleringsmekanismer för tyrosinkinaser spelar också en avgörande roll i utvecklingen av diabetes mellitus (insulinreceptor), arterioskleros, pulmonell hypertoni, vissa former av leukemi (särskilt CML) eller icke-småcellig lungcancer (NSCLC).

Ta reda på allt om ämnet här: Tumorsjukdomar.

Vad är tyrosinkinasreceptorn?

Tyrosinkinasreceptorn är en membranbaserad receptor, det vill säga en receptor förankrad i cellmembranet. Strukturellt sett är detta en receptor med ett transmembrankomplex. Detta innebär att receptorn drar genom hela cellmembranet och även har en extra- och intracellulär sida.
På den extracellulära sidan, alfasubenheten, binder den specifika liganden till receptorn, medan receptorns katalytiska centrum är beläget på den intracellulära sidan, ß-underenheten. Det katalytiska centret representerar det aktiva området i enzymet, där specifika reaktioner äger rum.
Som redan nämnts ovan består receptorns struktur vanligtvis av två proteinsubenheter (dimerer).

Med insulinreceptorn t.ex. de två alfa-subenheterna binder ligandinsulin. Efter ligandbindning är fosfatgrupper (så kallad fosforylering) bundna till specifika tyrosinrester (hydroxylgrupper). Detta genererade receptorns tyrosinkinasaktivitet.I det följande kan ytterligare substratproteiner (t.ex. enzymer eller cytokiner) inuti cellen aktiveras eller inaktiveras via förnyad fosforylering, varigenom cellproliferation och differentiering påverkas.

Vad är en tyrosinkinashämmare?

Så kallade tyrosinkinashämmare (även: tyrosinkinasinhibitorer) är relativt nya läkemedel som kan användas för att specifikt behandla defekt tyrosinkinasaktivitet. De tilldelas kemoterapidrogerna och har sitt ursprung i slutet av 1990-talet och början av 2000-talet. De kan klassificeras i olika generationer och används vid behandling av maligna sjukdomar.

Funktionellt kan specifika processer förhindras genom obalanserade tyrosinkinasaktiviteter. I princip är fyra olika handlingsmekanismer möjliga här. Förutom att tävla med ATP är bindning till receptorns fosforylerande enhet, till underlaget eller allosteriskt utanför det aktiva centrum också möjligt. Effekten av tyrosinkinasinhibitorerna utlöses av en bindning till EGF-receptorn och efterföljande hämning av tyrosinkinasens enzymatiska aktivitet.

I medicinsk historia upptäckte upptäckten av den aktiva substansen imatinib som tyrosinkinasinhibitor en enastående position. Den används specifikt vid kronisk myelooid leukemi (CML), där den undertrycker tyrosinkinasaktiviteten som patologiskt produceras av en kromosomfusion (Philadelphia kromosom genom fusion av kromosom 9 och 22).
Flera fler tyrosinkinashämmare har utvecklats under senare år. Den nuvarande befintliga 2: a generationen innehåller cirka tio tyrosinkinashämmare.

Läs mer om ämnet här:

• Riktad kemoterapi med tyrosinkinashämmare
• Den kroniska myeloida leukemin.

För vilka indikationer används de?

Tyrosinkinashämmare används för olika maligna sjukdomar. Imatinib används särskilt vid kronisk myeloid leukemi. Andra möjliga användningar är icke-småcellig lungcancer (NSCLC), bröstcancer och tjocktarmscancer.

På grund av den mycket selektiva angreppsmekanismen för tyrosinkinasinhibitorer tolereras de vanligtvis bättre än konventionella kemoterapeutiska medel. Ändå kan biverkningar också förväntas här.

Läs mer om: Lungcancer.